Brice Ezzouaouy, responsable de producto global | Beckman Coulter Life Sciences, Marsella (Francia)

En esta página encontrará

• Comprender la importancia de la ISO 15189 para las pruebas desarrolladas en laboratorios de citometría de flujo, particularmente en el contexto del nuevo Reglamento
  de la UE IVD-R 2017/746n
• Conocer más información sobre las características clave del funcionamiento de los ensayos que deben verificarse o validarse para cumplir los requisitos de la ISO 15189
• Descubrir consejos técnicos y metodologías concretas para cumplir los requisitos de la ISO 15189

Introducción

La norma ISO 15189:2012, Laboratorios clínicos – Requisitos para la calidad y la competencia (ISO 15189), especifica los requisitos de calidad y competencia de los laboratorios clínicos. Al igual que otras normas ISO, cuyo objetivo es estandarizar las prácticas a nivel mundial, la ISO 15189 aspira a armonizar los requisitos de los sistemas de gestión de calidad (QMS) para los laboratorios clínicos que llevan a cabo pruebas de diagnóstico in vitro.

Aunque en la actualidad solo algunos países del mundo exigen la acreditación ISO 15189, con el próximo Reglamento IVD-R 2017/746 de la UE (IVD-R), la acreditación pasa a ser un requisito para todos los laboratorios clínicos de la Unión Europea que realizan pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT). Las LDT son particularmente importantes para disciplinas como la citometría de flujo, puesto que no existen soluciones IVD listas para usar disponibles comercialmente para todas las aplicaciones de diagnóstico, especialmente en el campo de la oncohematología.

La acreditación de una LDT para citometría de flujo conforme a la ISO 15189 está lejos de ser sencilla y requiere una planificación bien estudiada. Entre los numerosos requisitos incluidos en la ISO 15189, la validación del funcionamiento del ensayo puede ser especialmente difícil, ya que la norma no ofrece un procedimiento estándar o detallado de los experimentos que deberían realizarse. Este artículo técnico analiza algunas de las características de funcionamiento clave de los ensayos que requieren validación de acuerdo con la norma ISO 15189, los retos asociados específicos de los laboratorios de citometría de flujo y algunas consideraciones relevantes para realizar una transición fructífera hacia la acreditación de la ISO 15189.

ISO 15189: resumen y objetivos

Basada en las normas ISO 17025 e ISO 9001, la ISO 15189 es la única norma mundial para la acreditación de los laboratorios clínicos y proporciona requisitos relacionados con su competencia y sistemas de calidad. El planteamiento de una norma global con el objetivo de armonizar y estandarizar la calidad y la competencia en los laboratorios clínicos en todos los países es de un valor incuestionable. Se estima que la medicina de laboratorio interviene en el 70 % de las decisiones clínicas. Solo en el Reino Unido, cada ciudadano se somete de media a 14 pruebas1/año realizadas por un especialista en medicina de laboratorio. Por lo tanto, resulta fundamental que las pruebas IVD se realicen en condiciones controladas.

La norma ISO 15189 es extensa y abarca todo el sistema de gestión de calidad del laboratorio. Comprende más de 170 artículos, sin incluir los anexos. Incentiva una participación total y el uso de las habilidades de todos los empleados, en todos los niveles, para mejorar la organización. El objetivo es asegurar que los miembros del personal saben exactamente qué hacer, cómo hacerlo, quién es el responsable de un proceso y dónde encontrar toda la información necesaria para realizar sus trabajos.

El contenido de la norma se divide principalmente en los requisitos de gestión (parte 4) y los requisitos técnicos (parte 5).

Tabla 1: contenido de las partes 4 y 52 de la norma ISO 15189²

Requisitos de gestión de la ISO 15189 (parte 4) Organización y responsabilidad de la dirección Sistema de gestión de la calidad Control de la documentación Contratos de la prestación de servicios Análisis efectuados por laboratorios subcontratados Servicios externos y suministros Servicios de asesoramiento Resolución de reclamaciones Identificación y control de las no conformidades Acciones correctivas Preventive action Mejora continua Control de los registros Evaluación y auditorias Revisión por la dirección

Requisitos técnicos (parte 5) Personal Instalaciones y condiciones ambientales Equipo de laboratorio, reactivos y materiales fungibles Procesos preanalíticos Procesos analíticos Aseguramiento de la calidad de los resultados del análisis Procesos posanalíticos Notificación de resultados Comunicación de los resultados Gestión de la información del laboratorio

Características básicas del sistema de calidad Organización Orientación al cliente Instalaciones y seguridad Personal Adquisición e inventario Equipamiento Gestión de procesos Documentos y registros Gestión de la información Evento no conforme Gestión Evaluaciones Mejora continua

Aunque se publicó por primera vez hace casi dos décadas (en 2003), la ISO 15189 se revisó en 2007 para adaptarse mejor a la norma ISO/IEC 17025³ y posteriormente en 2012. A pesar de que su objetivo era facilitar la transición de unos requisitos específicos de cada país a una norma reconocida internacionalmente, todavía no se ha adoptado de forma generalizada en todo el mundo. Si bien se está integrando en cada vez más países, en 2020 sigue sin ser una norma obligatoria en varios de los principales países europeos ni en Estados Unidos. 

Uno de los motivos por los que no se adoptó de forma generalizada en todo el mundo es la complejidad de su implementación. La ISO 15189 es cara, consume tiempo y recursos y no se trata de un esfuerzo puntual, sino de un viaje constante, puesto que el principio de la norma se basa en la mejora continua. Los laboratorios más pequeños no suelen tener la capacidad de implementar un sistema de gestión de calidad tan exhaustivo. Para arrojar luz sobre este punto, Francia constituye un ejemplo perfecto, ya que es uno de los primeros países que hizo obligatoria la norma ISO 15189 (a partir de 2011). Allí, el panorama de los laboratorios clínicos se ha transformado completamente en 10 años, con una reducción del número de laboratorios de 5.000 en 2008 a menos de 900 una década después. Esta reestructuración se ha atribuido en gran medida a la necesidad de que los laboratorios de menor tamaño se consoliden para mantener los requisitos de acreditación⁴.

El coste medio del proceso de acreditación para un laboratorio se ha estimado en 445.000 € en la fase inicial y en 145.000 € para el mantenimiento cada año posterior⁵.

Otro reto para los laboratorios que realizan el viaje a la ISO 15189 es que la norma no especifica qué experimentos ni qué protocolos detallados deben realizarse para satisfacer los requisitos técnicos. Esto deja mucho margen para la interpretación y supone un reto a la hora de trasladar un requisito de alto nivel a un plan de acción concreto.

ISO 15189: fundamento de las LDT conformes con el IVD-R

El nuevo Reglamento de la UE para productos sanitarios de diagnóstico in vitro 2017/746 (IVD-R) entró en vigor el 26 de mayo de 2017, con un periodo de transición plantificado de 5 años. El IVD-R sustituye a la Directiva de la UE (98/79/CE), que había regulado los productos sanitarios de diagnóstico in vitro (IVD) desde 1993, ya que surgieron problemas con la interpretación y la aplicación de dicha Directiva debido en gran medida a los escasos niveles de control previstos para los productos de IVD potencialmente de “alto riesgo”.

El IVD-R supone una revolución para los fabricantes de IVD. Mientras que con la Directiva UE (98/79/CE) la mayoría de los productos CE-IVD son autocertificados, bajo el IVD-R, hasta un 90 % del sector requiere ahora un organismo notificado y los fabricantes deben satisfacer requisitos adicionales (y significativos) relacionados con sus sistemas de gestión de la calidad que abarcan todas las áreas aplicables, desde la validación del funcionamiento del ensayo hasta la vigilancia poscomercialización proactiva.

El IVD-R no solo afecta a los fabricantes de IVD, sino también a todo el ecosistema de diagnóstico clínico, incluidos los usuarios finales. Esto es especialmente cierto para los laboratorios clínicos que dependen de las pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT). Mientras que el IVD-R reconoce la necesidad de las LDT para diagnosticar patologías específicas, también asume el riesgo asociado a las LDT poco controladas y de alto riesgo. A medida que sube el listón para los fabricantes, resulta lógico que los ensayos IVD desarrollados y fabricados en laboratorios también se controlen adecuadamente.

Para realizar las LDT, los laboratorios clínicos ahora deben satisfacer una nueva serie de requisitos, recogidos principalmente en el artículo 5.5 del IVD-R. Los laboratorios que llevan a cabo LDT pero incumplen los requisitos del artículo 5.5 se considerarán equivalentes a los fabricantes de IVD, lo que significa que un laboratorio debe cumplir con todo el reglamento (es decir, demostrar la evidencia clínica, contactar con un organismo notificado y establecer procesos de vigilancia poscomercialización). Si bien ya resulta complejo para los fabricantes de IVD cumplir con estos requisitos, a pesar de disponer de grandes equipos interfuncionales para ayudar al desarrollo y la comercialización de los ensayos para laboratorios de la UE, todavía queda por ver cuántos laboratorios tendrán la capacidad de realizar LDT sin cumplir los requisitos del artículo 5.5.

Un requisito clave del artículo 5.5 es que los laboratorios deben cumplir la norma EN ISO 15189 o, si es aplicable, las regulaciones nacionales, incluidas las normas de acreditación estatales.

En la imagen siguiente se resume el flujo de trabajo habitual de un laboratorio clínico que valida una LDT frente a un ensayo CE-IVD, en el contexto del IVD-R frente a la IVD-D. Para la citometría de flujo, los paneles creados con anticuerpos conjugados individuales con marcado CE podrían mejorar en gran medida el flujo de trabajo de validación, puesto que es posible que el ensayo no se considere una LDT y, por lo tanto, el laboratorio no tenga que cumplir los requisitos del artículo 5.5. El cumplimiento de la ISO 15189, o de otras normas de acreditación nacionales donde corresponda, es fundamental para el proceso de validación bajo el IVD-R, en particular para la validación del funcionamiento de las LDT.

Imagen 1: validación de un producto de IVD frente a una LDT en el contexto de la IVD-D y el IVD-R

Ver la infografía IVDD vs. IVDR

Validación del funcionamiento de una LDT según la ISO 15189: consideraciones clave

Un componente clave de la ISO 15189 consiste en los requisitos técnicos para asegurar que los ensayos de IVD demuestran un funcionamiento adecuado. La validación del método es posiblemente la parte más complicada y que más tiempo consume del viaje hacia la ISO 15189. Los requisitos técnicos pueden encontrarse en la parte 5.3 Equipo de laboratorio, reactivos y materiales fungibles y en la 5.5 Procesos analíticos mostrados en la tabla 1 anterior.

La ISO 15189 proporciona directrices de alto nivel dejando espacio para adaptar el método de acreditación a las especificidades locales. Sin embargo, esto no facilita la tarea de los laboratorios clínicos, puesto que tienen que determinar qué procedimientos y experimentos deben realizar para satisfacer los requisitos. Algunas instituciones nacionales han creado guías técnicas más concretas para ayudar a los laboratorios en este viaje. Este es el caso, por ejemplo, de Francia, donde el COFRAC (Organismo nacional de acreditación francés) ha publicado unas recomendaciones técnicas concretas y una guía orientativa sobre la metodología⁶. Una parte significativa del contenido siguiente de este artículo técnico se basa en las recomendaciones del COFRAC. Este documento no es en absoluto una guía exhaustiva y podría aceptarse otra metodología, siempre que esté justificada y documentada.

Resumen del proceso de validación del método

El IVD-R es un viaje que requiere una cuidadosa planifi cación inicial, en particular en lo relativo a la validación del método. En la imagen siguiente se resaltan los pasos clave para verifi car o validar un método.

Imagen 2: pasos principales para verifi car o validar un método

Si el laboratorio clínico implementa un método que ya ha sido validado (p. ej., ensayos con marcado CE-IVD usados según las instrucciones del fabricante en el uso previsto declarado), el laboratorio solo necesitará verifi car que las características de funcionamiento declaradas por el fabricante se cumplen en este entorno. Si el laboratorio clínico implementa un método desarrollado internamente o si modifi ca un método validado para adaptarlo mejor a sus necesidades, tendrá que validar las características de funcionamiento. En la tabla siguiente se ofrece un ejemplo de los parámetros que requieren valorarse, en el contexto de una verifi cación o validación, para un método cuantitativo y cualitativo.

Tabla 2: parámetros que deben verificarse y/o conocerse para un método cuantitativo y para uno cualitativo⁶

Método cuantitativo

Método cualitativo

En función de los resultados, el laboratorio debe determinar la idoneidad del método. Si las especificaciones definidas no se cumplen, el laboratorio debe justificar su aceptación.

Repetibilidad y exactitud

Dos parámetros clave que se deben validar son la repetibilidad y la exactitud de un sistema. Ambos no están relacionados entre sí. Un ensayo de IVD podría ser exacto pero no repetible, o viceversa, podría tener una elevada repetibilidad pero no llegar frecuentemente al objetivo, tal como se ilustra en la imagen 3.

Imagen 3: repetibilidad frente a exactitud

La evaluación de la repetibilidad se realiza analizando la misma muestra varias veces (con el mismo operador, mismo lote de reactivos y mismo instrumento) en un breve periodo de tiempo. Si es posible, se prefi eren 2 niveles de concentración, con un nivel cercano al punto de corte de decisión, y 30 pruebas suele ser la cantidad idónea para garantizar la relevancia estadística. El número de pruebas puede variar en función de las posibles limitaciones: disponibilidad de la muestra, coste de los reactivos, duración del experimento, etc. El coefi ciente de variación se calcula en función de la media y la desviación estándar (= desviación estándar / media × 100) y debe ser inferior al objetivo de repetibilidad defi nido previamente. La repetibilidad debe evaluarse para cada tipo de muestra (p. ej., sangre total, médula ósea). Puede ser necesario evaluar de nuevo la repetibilidad después de una intervención relevante en el sistema, por ejemplo, tras realizar
el mantenimiento.

La evaluación de la exactitud suele implicar una comparación con un valor objetivo, aprovechando los controles de calidad externos y/o los programas de pruebas de idoneidad. El valor objetivo es el valor promedio de todos los participantes para un parámetro estandarizado (p. ej., el valor de consenso) o bien el valor promedio de los participantes utilizando el mismo método. El porcentaje de sesgo se calculará para el ensayo que se está validando del modo siguiente:

% de sesgo = (promedio de las pruebas de reproducibilidad intralaboratorio − valor objetivo) / valor objetivo × 100.

La norma ISO 5725 Exactitud (veracidad y precisión) de métodos de medición y resultados ofrece más información en la parte 4: métodos básicos para la determinación de la veracidad de un método de medición estándar.⁷

Precisión intermedia (reproducibilidad intralaboratorio)

Para evaluar la repetibilidad, todos los parámetros son los mismos. Para calcular la precisión intermedia (también denominada reproducibilidad intralaboratorio), la misma muestra se analiza varias veces en condiciones variables tales como: operador, tiempo, lotes de reactivos e instrumento. Un protocolo típico incluiría 30 pruebas a lo largo de 15 días con 2 niveles. Se aceptan otros enfoques siempre y cuando puedan justifi carse desde una perspectiva estadística. De nuevo, el coefi ciente de variación aquí se calcula en función de la media y la desviación estándar, y debe ser inferior al
objetivo defi nido previamente.

Linealidad, límite de detección y cuantificación

El límite de detección es la señal más reducida que puede distinguirse del fondo. Puede definirse realizando 30 mediciones en un control negativo, definiendo el límite de detección como 3 veces la desviación estándar. Para un método cualitativo, el límite de detección será el umbral positivo.

El límite de cuantificación es el valor más reducido medido con un nivel de confianza aceptable. Puede ser igual a 10 veces la desviación estándar de 30 mediciones de controles negativos. O también puede evaluarse mediante la dilución de un control del modo siguiente:

• Lleve a cabo 11 diluciones de un control (p. ej., 100 + 0, 90 + 10…10 + 90; 0 + 100).
• Analice cada dilución 10 veces y evalúe el coeficiente de variación.
• El límite de cuantificación se definirá como la concentración más reducida que conduce a un CV < 10 %.

Un enfoque alternativo a la dilución podría consistir en la evaluación de distintas mezclas de líneas celulares positivas y negativas.

La linealidad entre las diluciones y las concentraciones medidas debe verificarse. El límite superior de linealidad y el límite de cuantificación debería cubrir el rango de concentración de las muestras que se espera analizar en el laboratorio.

Incertidumbre y factores de variabilidad

En un ensayo de IVD, resulta fundamental definir los factores que pueden influir en el resultado y cuáles de estos factores no son significativos (para justificarlos), y demostrar que se controlan otros factores. La incertidumbre de una medición se define en la ISO 15189, parte 3.17, como “un parámetro asociado al resultado de una medición que caracteriza la dispersión de los valores.”

No existe solo uno sino varios enfoques para evaluar la incertidumbre de la medición. Por ejemplo, podría definirse utilizando los resultados de controles de calidad internos y externos, expresando los resultados como valor ± U, donde U es la incertidumbre calculada con la fórmula siguiente: U = √ ((A2 + B2))

Donde:

A = varianza (SD²) de todos los controles de calidad internos

B = (media a partir del estudio de reproducibilidad − valor objetivo) x 100) / valor objetivo

Imagen 4: ilustración de los resultados de un paciente de dos puntos temporales distintos; las barras de errores indican la incertidumbre de los resultados. En este ejemplo, no se podría concluir que los resultados sean distintos,puesto que podría ser inherente a la imprecisión de la medición.

Estabilidad de los reactivos

La definición de la estabilidad de los reactivos es solo relevante en el contexto de una validación de un método, puesto que, de lo contrario, el laboratorio puede basarse en los datos facilitados por el fabricante, siempre y cuando se sigan las instrucciones de uso de los reactivos, el uso previsto y las condiciones de almacenamiento para los viales cerrados y abiertos. La estabilidad de un reactivo debe demostrarse para el vial cerrado (vida útil del reactivo) y para el vial abierto. Esto es especialmente válido para los anticuerpos conjugados usados en la citometría de flujo, ya que varios factores podrían influir en el funcionamiento del producto cuando el vial está abierto y en uso (p. ej., oxidación, degradación debida a la luz)⁸.

Un enfoque clásico para probar la estabilidad de los reactivos es analizar una muestra de valor conocido (p. ej., un control) desde el día 1 al día n, con un mínimo de 10 réplicas entre el día 1 y n. La variabilidad aceptable del parámetro medido se define previamente (p. ej., ±10%). El límite de estabilidad se define como el último valor que está dentro del rango de variabilidad aceptado.

Imagen 5: ilustración de los resultados de una evaluación de estabilidad de un reactivo a lo largo de 60 días. En este ejemplo, la estabilidad del reactivo es de 50 días porque después de este punto temporal los resultados están fuera de la variabilidad aceptable (±10 % en este caso).

Comparación de métodos

La comparación de métodos se realiza después de la verificación de otros criterios (p. ej., repetibilidad, reproducibilidad intralaboratorio, exactitud, linealidad) mediante el análisis de como mínimo 30 muestras, cubriendo el rango de concentraciones que se espera analizar en el laboratorio (mediante el método que se debe validar y el método de referencia) en un breve periodo de tiempo. Las discordancias se analizan para garantizar que se ajustan a los límites preestablecidos. Si fallan algunas muestras, deben identificarse las posibles causas (p. ej., anticoagulante, antigüedad de la muestra) e implementarse las contramedidas en caso necesario.

Imagen 6: ilustración de un gráfico de comparación con la concordancia entre un método nuevo y el método de referencia con el que se valida

Contaminación entre muestras

La contaminación entre muestras se aplica principalmente a los sistemas automatizados y para los parámetros sensibles (p. ej., beta-hCG). Es particularmente importante evaluar los sistemas de preparación de muestras automáticos y los sistemas de lavado y/o descontaminación.

Un protocolo para evaluar la contaminación entre muestras podría consistir en analizar una muestra con concentración alta 3 veces (H1, H2, H3, mH media), seguida de una muestra con concentración baja 3 veces (B1, B2, B3). La secuencia debería repetirse 5 veces y calcularse la media de B1 y B3. Mediante una prueba t de Student, el laboratorio puede definir si el valor de mB1 es distinto de mB3. El porcentaje de contaminación puede calcularse como: (mB1 − mB3) / (mH − mB3) × 100.

La contaminación entre los reactivos también puede evaluarse cuando se utiliza el mismo sistema de distribución para todos los reactivos. En este caso, el parámetro A se mediría 10 times veces en la misma muestra. A continuación, el parámetro A se volvería a medir otras 10 veces, pero alternándolo con el parámetro B. Entonces, una prueba t determinaría si la diferencia entre ambas medias es estadísticamente distinta para el parámetro A.

Dossier de verificación/validación y supervisión continua del funcionamiento

Recopilar datos es un proceso estupendo pero claramente ineficaz si estos datos no se aprovechan y resumen adecuadamente. En el contexto de la acreditación de la ISO 15189, el laboratorio creará un dossier por ensayo. Entre otros elementos, cada dossier deberá incluir:

• Descripción del proceso analítico (pasos, métodos, elementos para verificar/validar)
• Gestión de riesgos
• Determinación de los criterios de funcionamiento que se valorarán
• Determinación de las especificaciones o los límites aceptables para estos criterios
• Verificación de la bibliografía
• Plan de experimentación y metodología de implementación
• Compilación y análisis estadístico de los datos recopilados
• Conclusión y decisión relativa a la validez del ensayo en función de los criterios de funcionamiento definidos

Las organizaciones nacionales como el COFRAC de Francia proporcionaron una plantilla para estos dossieres⁹.

El pilar fundamental de la ISO 15189 es la mejora continua. La validación del funcionamiento no consiste en un esfuerzo puntual. El aprovechamiento de los datos estadísticos de los controles de calidad internos y externos permitirá a los laboratorios verificar y confirmar la validez del funcionamiento posterior a lo largo del tiempo:

• La reproducibilidad intralaboratorio debe verificarse periódicamente, especialmente cerca de los valores de corte, y debe volverse a evaluar con cada nuevo lote de reactivos
• Exactitud (utilizando material de referencia)
• Verificación (y potencial adaptación) de los valores de referencia para la población del laboratorio

Discusíon

La lista de parámetros que deben validarse y las metodologías relacionadas enumeradas en este artículo técnico son solo ejemplos y no pretenden ser un lista completa. Cada laboratorio tiene que definir los parámetros que se deberán validar en el contexto de sus experimentos de IVD y de las normas que deben cumplirse, así como definir un protocolo óptimo para conseguir sus propósitos.

La ISO 15189 no especifica cómo abordar un requisito o cláusula en particular, pero incentiva un sistema de gestión de la calidad eficaz e integrado en todas las fases de la operación, con un objetivo de mejora continua.

Mientras que los requisitos de la ISO 15189 son los mismos para todas las técnicas de IVD, la citometría de flujo es sin duda una de las más complejas de acreditar, especialmente las pruebas desarrolladas en laboratorios de citometría de flujo¹⁰. Se han establecido normas de acreditación para sistemas de pruebas altamente estandarizados. A diferencia de otras disciplinas tales como la hematología o la química clínica que están altamente estandarizadas y se basan en ensayos automatizados y listos para utilizar disponibles comercialmente, los paneles multicolor de la citometría de flujo presentan niveles adicionales de complejidad (p. ej., desarrollo del ensayo, preparación manual de las muestras, procesamiento/análisis complejo de datos).

Asimismo, el diagnóstico y el control de las neoplasias hematológicas son procesos complejos y dinámicos. Los protocolos de pruebas se revisan de forma constante de acuerdo con los datos y las opiniones más recientes, en particular después de introducir nuevos marcadores, fluorocromos, instrumentos y software que permiten el análisis de más parámetros. La acreditación de estos métodos a través de la ISO 15189 requiere un esfuerzo significativo y una meticulosa planificación preliminar; la introducción de nuevos requisitos por parte del IVD-R, como los incluidos en el Anexo I, puede limitar el uso de las LDT en Europa solo para las aplicaciones en las que es obligatorio al no existir alternativas actualmente.

La ISO 15189 y el IVD-R están subiendo el listón para las LDT. En consecuencia, es probable que los laboratorios clínicos confíen en las LDT solo cuando no haya otras alternativas y realicen la transición hacia ensayos de IVD disponibles comercialmente, o bien que utilicen componentes que ya tienen el marcado CE-IVD para sus LDT de acuerdo con las instrucciones de uso del fabricante.

Con el IVD-R, los requisitos de calidad y validación aumentarán significativamente para los fabricantes. Parece de sentido común que las mismas pruebas de IVD desarrolladas en los laboratorios también se controlarán con mayor atención. Esta tendencia hacia un mayor control de las LDT se extiende más allá de las fronteras europeas. En Estados Unidos, por ejemplo, la Administración de Medicamentos y Alimentos también está considerando regular las LDT.¹¹ La FDA ya ha observado que encuentra problemático que una prueba desarrollada por un fabricante de IVD se regule de forma distinta a una prueba idéntica desarrollada en un laboratorio.¹²

Referencias

1. The NHS, National Pathology Program, https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2014/02/pathol-dig-first.pdf
2. International Organization for Standardization (ISO) 15189. Schneider et al. Ann Lab Med. 2017 Sep
3. ISO 15189:2012 Medical laboratories - Requirements for quality and competence. Westgard QC. Pereira, P. (February 2017).
4. Medical biology in the face of the evolution of health care needs. Académie Nationale de Pharmacie. 2018
5. Laboratoires de biologie médicale : analyse des coûts liés à l’accréditation selon la norme EN ISO 15189. Syndicat National des Médecins Biologistes. Mai 2011. http://www.bioprat.com/modules/upload/upload/coutsaccreditation.pdf
6. SH-GTA 04 technical guide, https://tools.cofrac.fr/documentation/SH-GTA-04
7. ISO 5725-4:1994. Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results -- Part 4, https://www.iso.org/fr/standard/11836.html
8. Flow cytometry and the stability of phycoerythrin-tandem dye conjugates. R. Hulspas et al. Cytometry Part A. 2009
9. SH FORM 43, COFRAC. https://tools.cofrac.fr/fr/documentation/index.php?fol_id=64
10. Accreditation of Flow Cytometry in Europe. Sack et al. Cytometry Part B (Clinical Cytometry) 84B:135–142 (2013)
11. FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests (LDTs), Draft Guidance Document, US FDA, 2014 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-notification-and-medical-device-reporting-laboratory-developed-tests-ldts
12. Discussion Paper on Laboratory Developed Tests (LDTs), US FDA, 2017 https://www.fda.gov/media/102367/download