IVDR se ha convertido realmente en una palabra de moda en el laboratorio médico, en ocasiones crea confusión y ansiedad sobre la disponibilidad de pruebas de diagnóstico in vitro para los profesionales y, por tanto, paralos pacientes. El campo de la citometría de flujo clínica (Flow Cytometry, FCM) es sin duda un área en el que el IVDR podría resultar perturbador, ya que los laboratorios médicos temen perder la libertad de aprovechar su experiencia clínica para crear, validar y aplicar sus propios paneles de FCM. Pero ¿en qué consiste exactamente el IVDR, o Reglamento (UE) 2017/746 sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro¹? ¿Y qué significa esto para el futuro de las pruebas clínicas (definidas por el usuario) de citometría de flujo?

Introducción

Introducción: ámbito de aplicación del IVDR

En primer lugar, veamos qué cabe en el ámbito de aplicación del IVDR y qué no cabe. En pocas palabras, el IVDR reglamenta todos los productos que están disponibles en el mercado de la Unión Europea (UE) para ser usados para el diagnóstico sanitario in vitro (IVD), donde por ‘producto’ se puede entender: reactivo, kit, calibrador, material de control, instrumento, recipiente para muestras, software, ... De acuerdo con el IVDR, con ‘todos los productos’ se hace referencia tanto a los productos IVD disponibles en el mercado (que se identifican con el marcado CE) como aquellos desarrollados en laboratorio por centros sanitarios, mientras antes del IVDR solo el primer tipo de productos cabía en el ámbito de aplicación de la legislación. En el contexto de este documento vamos a considerar los laboratorios médicos (tanto hospitalarios como particulares) como el ejemplo principal de centros sanitarios. ¡Ahora las pruebas desarrolladas en laboratorio, no comerciales, se encuentran por primera vez en una fase de reglamentación! La idea básica es que el IVDR está elevando cada vez más el listón de los fabricantes comerciales y sería correcto que las pruebas IVD no comerciales siguieran el ejemplo.

Figura 1. IVDR – Qué cabe y qué no cabe en el ámbito de aplicación.

¿Esto significa que cualquier cosa que haya y se haga en un laboratorio médico está reglamentada por el IVDR? No precisamente, tal y como muestra la Figura 1. En el ámbito del proceso de marcado CE, el fabricante debe probar que el producto IVD es seguro y eficaz si se usa según su finalidad prevista, el ambiente de su finalidad prevista y por el usuario previsto. En el contexto de las pruebas de FCM clínica, esta última parte ha de interpretarse como ‘en los laboratorios médicos por parte de profesionales de laboratorio’. Sin embargo, el IVDR no reglamenta de qué manera un laboratorio médico debe implementar las pruebas IVD o calificar a los trabajadores en cuanto a competencias para realizar la prueba: este aspecto se ve reglamentado por los requisitos nacionales de acreditación. Otros artículos que no caben en el ámbito del IVDR son los equipos y productos genéricos de laboratorio que no se pueden atribuir a uno o más procedimientos o pruebas específicos IVD (como pipetas, centrifugadoras, tampones comunes como PBS, ...), materiales de referencia certificados a nivel internacional y materiales para sistemas externos de evaluación de la calidad (External Quality Assessment Schemes, EQAS). Finalmente, el IVDR no abarca los productos de uso exclusivo para la investigación (Research Use Only, RUO) con una advertencia importante: por definición, un producto RUO no puede tener ninguna finalidad médica². Si un laboratorio médico usa un producto RUO para finalidades de diagnóstico in vitro, este producto, vendido como RUO, se convierte en un producto IVD desarrollado internamente por el laboratorio y, en cuanto tal, cabe en el ámbito de aplicación del IVDR. Por lo tanto, para terminar esta introducción podemos afirmar que el IVDR reglamenta la manera en que se realizan y se proporcionan al usuario los productos para finalidades específicas de diagnóstico in vitro, sin tener en cuenta si estos productos están disponibles en el mercado o se han desarrollado internamente en el laboratorio.

IVDR y ‘fabricación’ de pruebas IVD no comerciales, desarrolladas en laboratorio

¿Cómo definir una prueba IVD desarrollada en laboratorio? A menudo esta prueba se define como una prueba desarrollada en laboratorio (Laboratory Developed Tests, LDT) pero, al tratarse de un concepto cuya definición es muy rigurosa y que se ve reglamentada por la FDA³, es mejor no usar este término en el contexto del IVDR. En concreto, una prueba LDT es una prueba IVD usada por el laboratorio, si bien la prueba no lleva el marcado CE o su uso no cumple con las condiciones en las que obtuvo el marcado CE (es decir, el uso no contemplado de productos con el marcado CE, del que hablaremos más adelante). Normalmente, este tipo de prueba se compone (en parte) de reactivos RUO, reactivos IVD con marcado CE usados fuera de su finalidad prevista y/o reactivos básicos desarrollados en laboratorio. En esta agrupación, una proporción significativa de las pruebas de laboratorio actuales se califican como pruebas IVD internas⁴.

Es importante subrayar que el IVDR reconoce de manera explícita que no todas las necesidades de los pacientes han de ser satisfechas por productos IVD con marcado CE disponibles en el mercado y que existe aún la necesidad de disponer de pruebas IVD desarrolladas en laboratorio. Sin embargo, en la actualidad el uso de dichas pruebas se ve restringido y está reglamentado por el Artículo 5.5 del IVDR, donde se detallan los requisitos que los laboratorios han de satisfacer para obtener la excepción parcial del IVDR para una o más pruebas LDT. Es importante subrayar que todos los requisitos enumerados en el Artículo 5.5 y presentados en la Figura 2 han de cumplirse para que una prueba IVD desarrollada en laboratorio reciba la excepción del IVDR. Está claro que el cumplimiento de estos requisitos no es un visto bueno para estas pruebas y que el uso continuado de pruebas IVD internas supondrá para cualquier laboratorio un compromiso significativo. Si no fuera posible cumplir con uno o más de estos requisitos, el laboratorio deberá dejar de usar estas pruebas IVD desarrolladas internamente y optar por una alternativa disponible en el mercado. Esto representa, salvo que el laboratorio elija obtener un marcado CE para sus pruebas IVD internas cumpliendo de esta manera con los mismos requisitos y las mismas operaciones de evaluación de la conformidad de los fabricantes comerciales de productos IVD, una opción improbable para la mayoría de los laboratorios y no se tratará de esto en el presente documento.

Con la excepción de los Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento (GSPR) correspondientes establecidos en el Anexo I del IVDR, las pruebas IVD internas que sean elaboradas y utilizadas por laboratorios médicos establecidos en la UE estarán exentas de los requisitos del IVDR siempre que cumplan con todas las condiciones siguientes:

1. Las pruebas no se ceden a otra persona jurídica y no se fabrican en escala industrial;
2. La fabricación y el uso de las pruebas se realizan según sistemas de gestión de la calidad apropiados;
3. El laboratorio cumple con la norma EN ISO 15189 o, en su caso, con las disposiciones nacionales;
4. El laboratorio brinda información a la autoridad competente que lo solicite sobre el uso de dichas pruebas e incluirá una justificación de su fabricación, modificación y uso;
5. El laboratorio elabora una declaración que pondrá a disposición del público y que incluirá: su nombre y dirección, los datos necesarios para identificar las pruebas, una declaración donde conste que las pruebas cumplen con GSPR y, en su caso, información sobre qué requisitos generales de seguridad no se cumplen plenamente, con una justificación razonada;
6. Para las pruebas de clase D, en conformidad con las normas establecidas en el anexo VIII del IVDR, el laboratorio elabora documentación que permite conocer las instalaciones de fabricación, el proceso de fabricación, el diseño y los datos de funcionamiento de las pruebas, incluida la finalidad prevista, y que es lo suficientemente detallada como para permitir a la autoridad competente cerciorarse de que se cumplen los requisitos generales de seguridad. Los Estados miembros podrán aplicar esta disposición también a las pruebas de las clases A, B o C, en conformidad con las normas establecidas en el anexo VIII;
7. El laboratorio toma todas las medidas necesarias para garantizar que todas las pruebas se fabrican de acuerdo con la documentación mencionada en la letra f.;
8. El laboratorio revisa la experiencia adquirida con el uso clínico de las pruebas y adopta todas las medidas correctoras necesarias;
9. El laboratorio justifica en su documentación que las necesidades específicas del grupo de pacientes al que se destinan no se pueden satisfacer, o no pueden satisfacerse con el nivel de funcionamiento adecuado, mediante otro producto equivalente comercializado.

Los Estados miembros podrán exigir que dichos laboratorios presenten a la autoridad competente cualquier otra información pertinente sobre las pruebas que se hayan fabricado y utilizado en su territorio. Los Estados miembros conservarán el derecho de restringir la fabricación y el uso de cualquier tipo específico de dichas pruebas y se les permitirá el acceso para inspeccionar las actividades de los laboratorios.

Figura 2. Requisitos establecidos por el Artículo 5.5 del IVDR que han de cumplir las pruebas IVD desarrolladas en los laboratorios médicos.

Plazos del IVDR aplicados a la citometría de flujo

Al principio se había establecido que el IVDR entrara totalmente en vigor el 26 de mayo de 2022 pero la pandemia de Covid ha dificultado su implementación operativa y a día de hoy su introducción se basa en algunos plazos dependiendo de las diferentes categorías de productos⁵. De hecho, el IVDR divide los productos IVD en clases de riesgo diferentes y esta clasificación se ha usado para configurar los plazos de los productos disponibles en el mercado. ¿Esto qué significa para los productos relacionados con la citometría de flujo? Visión general presentada en la Figura 3.

Los nuevos citómetros de flujo, los productos de calibración y puesta a punto para instrumentos FCM, y los tampones o soluciones para procedimientos específicos de procesamiento de muestras de FCM (por ejemplo, tampones para lisis eritrocitaria o reactivos fijadores) suelen ser productos no estériles de Clase A (bajo riesgo individual y bajo riesgo para la salud pública): el plazo para estos productos no cambia. El IVDR entró en vigor el 26 de mayo de 2022, previendo la venta inmediata (autorizando a los fabricantes a "vaciar los almacenes" de productos conformes con el IVDD) hasta el 26 de mayo de 2025. Los kits y reactivos de FCM suelen ser productos de Clase B (riesgo individual moderado y/o bajo para la salud pública) o Clase C (riesgo individual alto y/o moderado para la salud pública), en función de la finalidad prevista. Para los productos de Clase C y de Clase B, si bien algunos requisitos como el seguimiento poscomercialización se habían implementado el 26 de mayo de 2022, el IVDR entrará totalmente en vigor el 26 de mayo de 2026 y el 26 de mayo de 2027, respectivamente. Además, cada clase se verá acompañada por la disposición de venta inmediata de la duración de un año. Por otra parte, existen productos de Clase D y productos estériles de Clase A pero, según parece, estos productos no incluyen los productos FCM disponibles en la actualidad.

También los plazos para la implementación del Artículo 5.5 han cambiado y si una prueba de FCM clínica usada hoy en día se califica como prueba IVD interna, se han de respetar dichos plazos. La mayoría de los requisitos del Artículo 5.5 se deberán cumplir antes del 26 de mayo de 2024 y la justificación ‘no se pueden satisfacer las necesidades específicas del grupo de pacientes al que se destinan los productos, o no pueden satisfacerse con el nivel de funcionamiento adecuado, mediante otro producto equivalente comercializado’ entrará en vigor solo el 26 de mayo de 2028. Sin embargo, algunos requisitos ya entraron en vigor el 26 de mayo de 2022, es decir, las pruebas no se pueden ceder a otras personas jurídicas y no se pueden desarrollar en escala industrial, además del requisito que establece que las pruebas han de cumplir con los Requisitos generales de seguridad y funcionamiento (General Safety and Performance Requirements, GSPR) del Anexo I. Se trata de un requisito difícil de cumplir porque impone puestas al día relevantes en el sistema de gestión de calidad (QMS) del laboratorio a lo que se añade la realización de otros registros y operaciones. Por lo tanto, resulta muy importante comprender si una prueba de FCM clínica usada hoy en día en el laboratorio puede cumplir o no con los requisitos indicados en el Artículo 5.5.

Figura 3. Plazos actuales para la implementación del IVDR.

Panel IVD FCM desarrollado en laboratorio o no: depende

¿Qué impacto tiene el IVDR en las pruebas FCM en el laboratorio médico? Si bien los kits FCM con marcado CE se están volviendo cada vez más disponibles, la mayoría de las pruebas de FCM clínica son aún paneles compuestos por mezclas de anticuerpos monoclonales individuales definidos por el usuario. ¿Qué opciones tiene un laboratorio que hoy en día elabora estos paneles de FCM clínica? ¿Puede seguir elaborando estos paneles con la misma mezcla de anticuerpos? ¿O estas mezclas se deben cambiar y, en caso de respuesta afirmativa, de qué manera? ¿O debería el laboratorio optar por paneles de anticuerpos totalmente diferentes o posiblemente a kits? ¿Y la situación cambia si el laboratorio ya está elaborando kit FMC? La respuesta favorita de cualquiera que trabaje en el sector de la reglamentación es: ‘depende’. Para ser más precisos, depende de dos preguntas tal y como demuestra el esquema de toma de decisiones simplificado en la Figura 4. La primera pregunta es si el kit que se usa o bien si los anticuerpos usados para la mezcla presentan todos el marcado CE. La segunda pregunta es si la prueba se corresponde con la finalidad prevista proporcionada por el fabricante del o de los producto(s).

Figura 4. Esquema simplificado de toma de decisiones para controlar el estado normativo de las pruebas de FCM clínica.

De acuerdo con el IVDR, ‘finalidad prevista’ significa ‘la finalidad prevista para un producto en conformidad con los datos suministrados por el fabricante en la etiqueta, en las instrucciones de uso (Instructions For Use, IFU) o bien en los materiales o en las declaraciones de promoción o de venta o bien especificado por el fabricante en la evaluación del funcionamiento’. En otras palabras, la finalidad prevista suministra al laboratorio el contexto específico en el que el producto se puede usar. Los elementos más importantes son:

• En cuanto a la finalidad médica: (ayuda para) diagnóstico, pronóstico, previsión, entre otros
• Para qué condición clínica o fisiológica: grupos de pacientes a los que se destinan
• Con qué muestras: sangre periférica, médula ósea, tejido, entre otros
• Con qué instrumentos y otros productos: en este caso la definición puede ser rigurosa o menos precisa
• Por el tipo de usuario: profesional de laboratorio, nivel requerido de formación o competencia

Según el esquema de toma de decisiones de la Figura 4, se plantean tres situaciones posibles para definir el estado normativo de una prueba de FCM clínica.

En la actualidad, la composición de la mezcla de anticuerpos de muchos paneles FCM la define cada laboratorio que procesa la prueba, es decir, se trata de un panel FCM definido por el usuario. Si el panel FCM se compone únicamente de reactivos con marcado CE usados totalmente de acuerdo con su finalidad prevista, tal y como está descrito en las instrucciones de uso, no hay razón para cambiar nada. Aunque muchos lo sigan pensando, no es correcto suponer que el funcionamiento de los paneles FCM definidos por el usuario sólo se permitiría en virtud de la excepción del artículo 5.5. Sin embargo, el laboratorio está obligado a comprobar (incluso mediante control doble) que todos los anticuerpos de la mezcla se utilizan realmente tal y como se describe en las instrucciones de uso. ¿Se destinan a la misma finalidad diagnóstica? ¿A los mismos grupos de pacientes? ¿Su finalidad prevista es para el mismo tipo de muestra? ¿Con el mismo instrumento? ¿El principio de funcionamiento de la prueba es el mismo? Si la respuesta a todas estas preguntas es afirmativa, el uso de los anticuerpos con marcado CE ha sido aprobado exactamente en este tipo de prueba FCM definidos por el usuario. Desde el punto de vista normativo, el panel FCM constituye una prueba válida IVD con marcado CE.

Normalmente, las instrucciones de uso relacionadas con estos anticuerpos contienen un conjunto limitado de características de funcionamiento, es decir, las características aplicables a cada anticuerpo individual. El fabricante no puede verificar/validar el funcionamiento de toda la prueba, ya que los productos se destinan de manera específica a mezclas definidas por el usuario. El funcionamiento de la prueba misma corre a cargo del laboratorio. Por ejemplo, el fabricante puede establecer las características de las capacidades de detección y de precisión para cada anticuerpo individual. Esto no brinda información sobre dichas características aplicadas en todo el panel de anticuerpos. Tampoco es posible proporcionar declaraciones pertinentes del funcionamiento clínico para cada anticuerpo FCM. Todas las características del funcionamiento específico de una prueba deben ser validadas por el laboratorio. Por otra parte, la información analítica del anticuerpo, la estabilidad de la muestra, la estabilidad del color y las sustancias potencialmente interferentes proporcionadas por el fabricante se pueden aplicar también al panel de anticuerpos y requieren operaciones menores de control (o ninguna) por parte del laboratorio. Por lo tanto, si bien la implementación de una prueba FCM definida por el usuario requiere mayor actividad de control y validación por parte del laboratorio respecto a la implementación de un kit listo para el uso, se trata de una situación semejante a la actual que no tiene nada que ver con el IVDR. Es importante recordar que el IVDR no interfiere con el uso de productos IVD, con tal de que el producto sea usado de acuerdo con su finalidad prevista.

Si la prueba FCM que se utiliza actualmente consiste en un kit con marcado CE, debe plantearse el mismo conjunto de preguntas que en la situación 1, ya que, de nuevo, la finalidad prevista decide si el IVDR entra en juego o no para el laboratorio. Si el kit se usa totalmente de acuerdo con la finalidad prevista, la situación normativa es la misma que en la situación 1: el kit FCM constituye una prueba IVD con marcado CE válido.

Como los componentes del kit de prueba son definidos por el fabricante del kit, le corresponde al fabricante establecer todas las características de funcionamiento relevantes de la prueba, incluidas las declaraciones de funcionamiento analítico y también el funcionamiento clínico, como la especificidad y la sensibilidad diagnósticas o los valores previstos en poblaciones de pacientes. Para el laboratorio esto supone reducir la actividad de implementación de la prueba a un mero control. A medida que se vaya disponiendo de kits de FCM listos para usar, el uso de estos kits clínicos de FCM será cada vez más atractivo debido a la mayor facilidad de aplicación en el laboratorio. En este caso también se trata de requisitos de calidad para los laboratorios que trabajan desde hace muchos años y no tienen nada que ver con el IVDR. Por lo tanto, incluso en esta segunda situación, el laboratorio no padecería ninguna consecuencia del IVDR, siempre que utilice el kit de acuerdo con su finalidad prevista.

La situación cambia realmente solo cuando no se sigue de manera exacta ninguna de las dos situaciones anteriores. Incluso cuando un kit o un solo anticuerpo llevan el marcado CE, desviarse de las instrucciones de uso constituye un uso no contemplado que convierte la prueba en una prueba IVD desarrollada internamente. Desde el punto de vista normativo, en estos casos el marcado CE pierde su validez y pasa lo mismo con los productos RUO, si se usan para finalidades diagnósticas. Según el IVDR, esta práctica está permitida exclusivamente si se cumple con todos los requisitos del artículo 5.5. Junto con todos los requisitos normativos y documentales que acompañan el artículo 5.5, resulta necesario prestar atención a un requisito específico, en particular el último que entrará en vigor en 2028 como justificación: ‘no se pueden satisfacer las necesidades específicas del grupo de pacientes al que se destinan los productos, o no pueden satisfacerse con el nivel de funcionamiento adecuado, mediante otro producto equivalente comercializado’. No hay que infravalorar la importancia de este requisito: la prueba IVD desarrollada en laboratorio ha de demostrar que tiene un funcionamiento superior a cualquier ensayo IVD con marcado CE disponible en el mercado para la finalidad diagnóstica específica para la que se usa la prueba desarrollada en laboratorio.

El uso no contemplado de reactivos presenta más incertidumbres en cuanto al funcionamiento y, normalmente, la implementación de una prueba FCM IVD interna ya requiere numerosas actividades de control y validación por parte del laboratorio debido a los requisitos del Sistema de Gestión de la Calidad (Quality Management System, QMS) o de acreditación. Según lo establecido en el IVDR, ahora los laboratorios deberán dedicar más tiempo a los aspectos relacionados con el diseño (y con el control del diseño) y la realización de la prueba IVD desarrollada en laboratorio. Normalmente, estos aspectos no son objeto del QMS de laboratorio y es, precisamente, en este ámbito donde el IVDR tendrá un impacto profundo en los laboratorios interesados en la excepción parcial IVDR según el Artículo 5.5.

Funcionamiento de las pruebas equivalentes disponibles en el mercado

En este caso también el funcionamiento declarado de un producto IVD con marcado CE lo proporciona el fabricante al usuario en las instrucciones de uso. Según lo establecido en el IVDR, existen mayores controles sobre el funcionamiento declarado en las instrucciones de uso y el fabricante se ocupa de todas las características de funcionamiento aplicables, permitiendo al usuario conocer de antemano el funcionamiento previsto del producto IVD. Esto se refiere a las características tanto del funcionamiento analítico (como la precisión, la capacidad de detección, características analíticas, interferencia, campo de medición, estabilidad de la muestra, …) como del funcionamiento clínico (como la sensibilidad y la especificidad diagnósticas, valor predictivo positivo y negativo, valores previstos, …). Por lo tanto, parece razonable que un laboratorio, para obtener la excepción según el artículo 5.5, compare el funcionamiento de su prueba IVD desarrollada en laboratorio con el funcionamiento declarado en las instrucciones de uso de una prueba con marcado CE equivalente. Es necesario repetir la búsqueda y/o el cotejo según intervalos bien definidos para controlar la conformidad continuada con el Artículo 5.5. Para ello es posible emplear un esquema de toma de decisiones como el indicado en la Figura 5.

Figura 5. Esquema de toma de decisiones para controlar la disponibilidad y el funcionamiento de pruebas equivalentes en el mercado. (Imagen adaptada de Spitzenberger F, Patel J, Gebuhr I, Kruttwig K, Safi A, Meisel C. Laboratory-Developed Tests: Design of a Regulatory Strategy in Compliance with the International State-of-the-Art and the Regulation (EU) 2017/746 (EU IVDR [In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation]). Ther Innov Regul Sci. Jan 2022;56(1):47-64. doi:10.1007/s43441-021-00323-7; reproducido conforme a Creative Commons 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

¿Qué se entiende por ‘prueba equivalente’? Incluso ante la falta de una definición completa, dos factores subyacen a la identificación de las pruebas equivalentes⁷: deben compartir la misma tecnología (en este caso, la citometría de flujo) y los mismos elementos principales de su finalidad prevista. Si bien las pruebas IVD desarrolladas en laboratorio aún no han sido probadas por las autoridades nacionales competentes, es importante centrarse en su finalidad prevista en relación con la gestión de la equivalencia. Es razonable suponer que, en el caso de las pruebas FCM, la equivalencia se establecerá principalmente en función de la finalidad médica y del grupo de pacientes al que se destinan, pero no en función de la composición exacta de anticuerpos del panel o del instrumento con el que se procesará.

Tomemos como ejemplo un panel IVD FCM desarrollado en laboratorio destinado a analizar aspirados de médula ósea como ayuda en el diagnóstico de un tipo específico de neoplasia hematológica, con el panel que usa uno o más anticuerpos que no están disponibles como producto con marcado CE para esta finalidad prevista específica. Para descubrir si la prueba es capaz de obtener la excepción IVDR según el artículo 5.5, el laboratorio debe controlar si existen alternativas FCM con marcado CE para el análisis del aspirado de médula como ayuda al diagnóstico de este tipo de neoplasia hematológica. La combinación de anticuerpos no importaría, ni tampoco el citómetro de flujo que se destina a utilizar esa alternativa, siempre que se trate de una alternativa FCM. Si existiera una alternativa de este tipo, su funcionamiento declarado tendría que compararse con la prueba IVD desarrollada en laboratorio y sus características de funcionamiento clínico, como la especificidad y la sensibilidad diagnósticas que serían esenciales en este método de comparación.

Sin embargo, la situación puede complicarse muy rápidamente en la citometría de flujo. Volvamos al ejemplo del apartado anterior. Si se dispone de anticuerpos individuales con marcado CE para la misma finalidad prevista, ¿cómo puede el laboratorio justificar el hecho de que ninguna de las combinaciones posibles de mezclas de anticuerpos con marcado CE -pero definidas por el usuario- presenta un "nivel adecuado de funcionamiento" en comparación con la prueba IVD desarrollada en laboratorio? Una solución posible podría ser la literatura científica que respalda el uso de anticuerpos respecto a aquellos marcadores para los que no existen hoy en día productos con marcado CE. Sin embargo, la situación podría complicarse más: ¿qué pasaría si los anticuerpos individuales con marcado CE estuvieran disponibles para la misma finalidad médica pero para un tipo diferente de muestra? ¿Sería suficiente que el laboratorio justificara en estos casos el uso de su LDT basándose únicamente en la literatura científica? Solo el tiempo nos dará una respuesta.

Conformidad con los GSPR del Anexo I

Más allá de la forma que podría o debería adoptar la justificación del laboratorio para seguir utilizando las pruebas IVD desarrolladas en laboratorio, una pregunta igualmente importante es: ¿merece realmente la pena? Ante todo, esa prueba específica debería cumplir con los requisitos generales de seguridad y de funcionamiento (GSPR) contenidos en el Anexo I del IVDR. Básicamente, los GSPR constituyen una lista de control normativa. No todas las disposiciones de los GSPR se pueden aplicar a cada prueba y algunas disposiciones quizás no se aplicarán nunca a las pruebas IVD desarrolladas en laboratorio. Sin embargo, el Capítulo 1 (‘Requisitos generales’) y diferentes disposiciones del Capítulo 2 (‘Requisitos relativos al funcionamiento, al diseño y a la producción’) se pueden aplicar siempre porque se refieren al diseño y al desarrollo, además de la gestión del riesgo para los productos IVD. Del GSPR se desprende inmediatamente que el cumplimiento de la norma EN ISO 15189:2013 (Laboratorios médicos - Requisitos de calidad y competencia) por sí solo no será suficiente y que es aconsejable que un QMS de laboratorio integre partes significativas sobre el control del diseño y la producción de normas industriales como la EN ISO 13485:2016 (Productos sanitarios - Sistemas de gestión de la calidad - Requisitos para fines reglamentarios) y la EN ISO 14971:2019 (Productos sanitarios - Gestión de riesgos aplicada a los productos sanitarios). Cumplir totalmente con los GSPR aplicables supondrá un gran compromiso para el departamento de Control de la calidad del laboratorio, tendrá un impacto profundo en el personal implicado en la preparación y en el uso de pruebas IVD desarrolladas en laboratorio y, por consiguiente, en la rentabilidad de dichos ensayos. Los laboratorios podrían preguntarse si existe otra alternativa sostenible para brindar el mismo servicio diagnóstico en vez de preguntarse si es posible brindar las justificaciones correctas para seguir elaborando las pruebas IVD desarrolladas en laboratorio. La excepción prevista por el Artículo 5.5 será una solución extrema para muchos laboratorios, siempre que se considere viable.

Conclusiones

Todas las pruebas de FCM clínica caben en el ámbito de aplicación del IVDR en cuanto al modo de desarrollo pero el IVDR no tiene consecuencias necesariamente en todos los laboratorios donde se elaboran las pruebas de FCM clínica. El IVDR tiene un impacto exclusivamente en el uso intencional por parte del laboratorio de productos sin marcado CE o en el uso de productos con marcado CE más allá de su finalidad prevista. Cuando el laboratorio usa productos FCM con marcado CE (kit o anticuerpos individuales) de acuerdo a su finalidad prevista, estos suponen una responsabilidad IVDR para el fabricante y no es necesaria ninguna acción relativa al IVDR por parte del laboratorio. Es importante que cualquier laboratorio compruebe si sus pruebas FCM actuales pueden considerarse realmente pruebas CE-IVD, especialmente cuando la prueba es un panel definido por el usuario y no un kit.

Por otra parte, si la prueba FCM se califica como prueba IVD desarrollada en laboratorio, el laboratorio que desarrolle y utilice la prueba deberá cumplir todos los requisitos del artículo 5.5 del IVDR. Si no es posible cumplir con uno o más requisitos, el laboratorio debería interrumpir el desarrollo y el uso de la prueba. Hasta 2028 no entrará en vigor ningún requisito acuciante relativo al funcionamiento de la prueba pero un requisito igual de acuciante (por no decir más) está ya en vigor: el cumplimiento del anexo I del IVDR 'Requisitos generales de seguridad y funcionamiento' es obligatorio a partir del 26 de mayo de 2022. EI cumplimiento de este requisito específico tendrá un impacto profundo en el QMS de los laboratorios y en el empleo de los recursos. Ha llegado el momento de actuar.

Referencias bibliográficas

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2. MEDDEV. 2.14/2 rev.1. IVD Guidance : Research Use Only products
3. Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests (LDTs). Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Clinical Laboratories. Draft. (2014).
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7. MEDDEV 2.7/1 rev.4. Guidance on Medical devices. Clinical Evaluation: A Guide for Manufacturers and Notified Bodies